Onze huisdieren lopen voorop in de biotechnologische revolutie om het leven te verlengen. De twee grootste klinische proeven die ooit bij huisdieren zijn uitgevoerd, concurreren momenteel in de Verenigde Staten om een pil te ontwikkelen die de levensduur van honden verlengt en waarmee in de toekomst een behandeling voor mensen kan worden ontwikkeld.
Premium levensduur voor embryo’s: een bedrijf biedt aan om kinderen te verwekken die veel langer dan 85 jaar leven
De eerste studie, bekend als STAY (stay, in het Engels), wordt geleid door het particuliere bedrijf Loyal en bestaat uit het toedienen van een dagelijkse pil aan 1.300 honden, waarbij meer dan 70 dierenklinieken betrokken zijn. De tweede proef, TRIAD, maakt deel uit van het zogenaamde Dog Aging Project en bestaat uit het toedienen van verschillende doses van een veelbelovend immuunonderdrukkend middel, bekend als rapamycine, aan ongeveer 850 honden in het hele land. Als de resultaten bij muizen worden herhaald, zouden onze huisdieren hun levensduur met wel 30% kunnen verlengen.
De twee klinische proeven duren respectievelijk vier en drie jaar en zijn gebaseerd op twee zeer verschillende strategieën. De pil van Loyal, LOY-002 genaamd en gehuld in grote geheimzinnigheid, wordt toegediend aan oudere honden (van 10 jaar en ouder) die minder dan 6 kg wegen en heeft volgens de makers dezelfde voordelen voor de levensduur als caloriebeperking. Het TRIAD-project bestaat uit het toedienen van verschillende doses rapamycine aan grotere honden en heeft in de eerste fasen al zijn veiligheid en gunstige effecten op de hartfunctie aangetoond.
Uit liefde voor honden
De leiders van beide projecten hebben ook zeer verschillende profielen, maar zijn het erover eens dat ze allebei hondenliefhebbers zijn. Celine Halioua, oprichtster van de in San Francisco gevestigde biotechnologische startup, is de typische ondernemer die een investering van 150 miljoen dollar heeft weten binnen te halen. Op haar arm heeft ze een nematode, een muis en een hond getatoeëerd, wat haar obsessie voor onderzoek naar veroudering weerspiegelt. Haar hond, Della, is een Rottweiler-mix die ze een paar jaar geleden heeft geadopteerd, toen het dier al oud was.
De verantwoordelijke voor het Dog Aging Project, Matt Kaeberlein, is een onderzoeker aan de Universiteit van Washington en zijn project is academisch en zonder winstoogmerk. Zijn motivatie kwam toen hij onderzoek deed naar de gunstige effecten van rapamycine op muizen. “Ik kreeg een openbaring”, legt hij uit aan elDiario.es. “Ik zei tegen mezelf: Wauw! We hebben de kans om het verouderingsproces van huisdieren te vertragen, om ze meer jaren van kwaliteit te geven. En natuurlijk dacht ik meteen aan mijn Duitse herder, die Dobby heette.” Het dier, zo vertelt de wetenschapper verdrietig, stierf tien maanden geleden en heeft de behandeling niet afgemaakt, hoewel hij 14 jaar oud is geworden, wat behoorlijk oud is voor dit soort honden.
Het Rapa Nui-molecuul
Aangezien het project van Loyal commercieel is en geen open data biedt (op verzoek van dit medium heeft het bedrijf geweigerd om tot 2026 meer informatie te verstrekken), besteden wetenschappers meer aandacht en interesse aan de grote rapamycine-studie van TRIAD. Deze stof, zo genoemd omdat ze voor het eerst werd ontdekt in een bacterie die voorkomt in de bodem van Paaseiland (Rapa Nui), heeft immuunonderdrukkende eigenschappen en wordt gebruikt om afstoting van getransplanteerde organen, met name nieren, te voorkomen. En in experimenten met muizen heeft het positieve effecten op hun gezondheid en levensduur laten zien.
Ik zei tegen mezelf: we hebben de kans om het verouderingsproces van huisdieren te vertragen en hen meer levensjaren te geven. En natuurlijk dacht ik aan mijn Duitse herder, die Dobby heette.
“Rapamycine beïnvloedt meerdere processen die een rol spelen in de biologie van veroudering”, legt Kaeberlein uit. “Het meest voor de hand liggende is dat het een remmer is van het eiwit mTOR, wat leidt tot een afname van chronische ontstekingen, die we steriele ontstekingen noemen, typisch voor hoge leeftijd.”
Dit molecuul, benadrukt de onderzoeker, activeert ook een proces dat autofagie wordt genoemd, een soort cellulair recyclingsysteem dat een fundamentele rol speelt bij het helpen van het lichaam om te beslissen of het het juiste moment is om te groeien en zich voort te planten, iets wat essentieel is voor bijna alle biologische functies. “Naarmate we ouder worden, lijkt er een soort aanhoudende ontregeling van mTOR plaats te vinden, wat chronische ontstekingen veroorzaakt”, zegt de expert. “Een eenvoudige manier om dit te begrijpen is dat rapamycine het evenwicht tussen groei, voortplanting en stressbestendigheid herstelt.”
Dubbelblind onderzoek
De honden in het klinische onderzoek TRIAD krijgen gedurende een jaar een placebo of rapamycine toegediend (het is een dubbelblind onderzoek) en daarna volgt een follow-up van twee jaar. Aangezien sommige dieren het jaar al zonder bijwerkingen hebben doorlopen, hebben de onderzoekers veel vertrouwen in de veiligheid ervan. En dat niet alleen: ze hebben ook positieve effecten waargenomen. “We hebben al verbeteringen waargenomen in de functie van de linkerhartkamer”, legt Kaeberlein uit. “De linkerhartkamer is een van de kamers van het hart waarvan de functie afneemt met de leeftijd. En die verbetering zien we bij de honden die rapamycine hebben gekregen, niet bij de honden die een placebo hebben gekregen.”
De klinische proef richt zich op honden die minstens zeven jaar oud zijn en tussen de 18 en 50 kilo wegen. “Dit gewicht is een belangrijk criterium om ons statistische kracht te geven, omdat grote honden sneller verouderen dan kleine honden”, legt de verantwoordelijke voor de proef uit. Het gaat dus om honden die snel verouderen en het positieve effect, als dat zich voordoet, zal duidelijker zijn.
De korte levensduur van honden was een doorslaggevende factor om ze als model te kiezen, omdat ze het mogelijk maken om de effectiviteit van een behandeling in veel minder tijd te testen. “Er wordt vaak gezegd dat een jaar van een hond ongeveer zeven jaar van een mens is, hoewel het tempo in de eerste levensfasen varieert en niet lineair is”, zegt Kaeberlein. “Als we die verhouding van 7 op 1 gewoon accepteren, zou de klinische proef met rapamycine, die drie jaar duurt, bij mensen 21 jaar duren om hetzelfde percentage levenservaring te bereiken.”
Op weg naar een leven van honderd jaar?
De grote vraag is hoeveel ze het leven van honden hopen te verlengen als ze succes hebben. “Dat weten we natuurlijk niet”, antwoordt Kaeberlein. “Als we kijken naar wat bij muizen is aangetoond, is het grootste effect van rapamycine een toename van ongeveer 30% van de gemiddelde levensduur.” Als we conservatief zijn, legt hij uit, komt een verandering van 15% voor een hond met een levensverwachting van 10 jaar neer op anderhalf jaar. En een verandering van 30% komt neer op drie jaar.
Een verandering van 30% in de levensverwachting komt overeen met 24 menselijke jaren. Dat zou dus het effect zijn bij mensen als het percentage gelijk zou blijven: tussen de 12 en 24 jaar.
“Als we het vergelijken in termen van menselijke levensjaren, komt een verandering van 15% in een levensverwachting van 80 jaar overeen met 12 jaar. Een verandering van 30% in de levensverwachting komt overeen met 24 jaar. Dat zou dus het effect zijn bij mensen als het procentuele effect gelijk zou blijven: tussen de 12 en 24 jaar. Maar we weten nog niet of het zal werken.” In het beste scenario, en met alle voorzichtigheid van de wereld, zouden de behandelingen ertoe leiden dat onze gemiddelde levensduur zou stijgen van 80 jaar naar meer dan 100 jaar.
Wederzijdse voordelen
Wetenschappers die veroudering bij mensen bestuderen, staan zeer positief tegenover deze twee experimenten, omdat ze hen in staat zullen stellen om de effecten van deze twee strategieën op een eenvoudige en directe manier te leren kennen. “Proeven met honden hebben verschillende voordelen”, zegt Manuel Collado, onderzoeker en expert op het gebied van veroudering bij het Nationaal Centrum voor Biotechnologie (CNB-CSIC). “Ze leven in dezelfde omgeving als wij, hebben vaak zeer vergelijkbare gewoonten en gebruiken als hun baasjes, en het is een genetisch zeer heterogene populatie, net als de menselijke bevolking.”
Honden leven in dezelfde omgeving als wij, hebben vaak zeer vergelijkbare gewoonten en gebruiken als hun baasjes en vormen een genetisch zeer heterogene populatie, net als de menselijke bevolking.
Volgens Collado maken al deze omstandigheden de resultaten relevanter en realistischer in vergelijking met studies bij laboratoriummuizen of andere gecontroleerde diersoorten. “Kortom, het is een situatie die dichter bij de menselijke realiteit staat, eenvoudiger is, waar we veel van kunnen leren en die potentieel voordelen biedt voor dieren, maar ook voor ons.”
“Het is al lang bekend dat rapamycine effecten heeft op dieren. Het is een van de meest veelbelovende geneesmiddelen die bekend zijn om de biologische effecten van veroudering te beheersen”, zegt Salvador Macip, hoogleraar moleculaire geneeskunde aan de Universiteit van Leicester. Dit molecuul heeft een zeer breed werkingsmechanisme, zegt hij, en verandert het metabolisme op een manier die vergelijkbaar is met caloriebeperking, de interventie die het beste werkt om veroudering bij dieren te vertragen, benadrukt hij. Anderzijds moduleert het het immuunsysteem, in principe door het te versterken.
Dat het bij honden werkt, is geen garantie dat het ook bij mensen werkt, maar het zou een stap verder zijn om ons te laten zien hoe nuttig het in de toekomst kan zijn.
“Maar dit is ook de achilleshiel van rapamycine, want afhankelijk van de dosis is het een immuunonderdrukker. Dit maakt het te riskant om het chronisch bij mensen te gebruiken”, waarschuwt Macip. “Om nog maar te zwijgen van het feit dat veroudering bij honden lijkt op die bij ons, maar niet precies hetzelfde is.” Kortom, vat hij samen, deze proeven kunnen een uitstekende testbank zijn, maar er is nog een lange weg te gaan. “Dat het bij honden werkt, is geen garantie dat het ook bij mensen werkt, maar het zou een stap verder zijn om ons te laten zien hoe nuttig het in de toekomst kan zijn.”
Een mentaliteitsverandering
Een veelbelovend aspect van rapamycine, benadrukt Collado, is dat er positieve effecten zijn waargenomen, zelfs wanneer de behandeling bij oudere muizen wordt gestart, en dit is relevant, merkt hij op, omdat, als het bij mensen wordt toegepast, “de behandeling niet altijd continu vanaf jonge leeftijd zal worden gegeven”. Hij geeft dus toe dat honden mogelijk de eerste begunstigden zijn van een langere levensverwachting door een medicijn, hoewel – zo nuanceert hij – dit “na muizen, gisten, vliegen en wormen” zal zijn.
Met Sofía Pérez Mendoza besteden we speciale aandacht aan de volksgezondheid, met een speciale voorliefde voor het goede nieuws dat we zo hard nodig hebben.
In de komende vijf jaar zullen we zeker door de FDA goedgekeurde medicijnen hebben om de levensverwachting van honden te verhogen
“Ik weet niet of het rapamycine uit onze klinische proef zal zijn, een van de medicijnen waaraan Loyal werkt of iets dat door een andere organisatie is ontwikkeld”, zegt de verantwoordelijke van het Dog Aging Project. “Maar ik denk dat we in de komende vijf jaar zeker door de FDA goedgekeurde medicijnen zullen hebben om de levensverwachting van honden te verhogen. Dit betekent dat er een situatie zal ontstaan waarin eigenaren toegang zullen hebben tot een medicijn met voldoende bewijs van veiligheid en werkzaamheid, ”en wie weet zal iemand het wel proberen”, grapt hij.
“We staan voor een nieuwe grens”, concludeert Kaeberlein, gevraagd naar de paradox dat onze huisdieren de eersten zijn die de oude droom van een langer leven waarmaken. “We beginnen de biologie van veroudering voldoende te begrijpen om de eerste medicijnen te ontwikkelen die veroudering vertragen, en dat betekent dat er een periode zal komen waarin we onze manier van denken en onze benadering van gezondheid zullen moeten aanpassen. En ik ben er zeker van dat er onderweg een aantal interessante ervaringen zullen zijn.”
