De Argentijnse wetenschap heeft een nieuwe mijlpaal bereikt in het onderzoek naar neurologische aandoeningen. Een team van CONICET, onder leiding van Francisco Barrantes van het Instituut voor Biomedisch Onderzoek (BIOMED), is erin geslaagd om in realtime “de dynamiek van een membraaneiwit dat in wisselwerking staat met het neutrale lipide cholesterol” te visualiseren, een proces dat bij bepaalde neurologische aandoeningen, zoals Alzheimer of myasthenia gravis, wordt beïnvloed, aldus de organisatie.
Om dit te bereiken, maakten ze gebruik van superresolutiemicroscopie en analytische methoden met kunstmatige intelligentie. Deze doorbraak biedt nieuwe perspectieven voor de diagnose en het begrip van aandoeningen zoals Alzheimer.
De directe observatie van de dynamiek van een membraaneiwit, in dit geval de nicotinische acetylcholinereceptor (nAChR), is een mijlpaal in de neurowetenschap. Tot nu toe konden wetenschappers het gedrag van deze receptoren alleen afleiden uit indirecte methoden of beelden die waren verkregen onder omstandigheden die de celstructuur veranderden.
“Neurotransmitterreceptoren spelen een cruciale rol in het zenuwstelsel, met belangrijke implicaties voor neurologische en neuropsychiatrische aandoeningen. Wij hebben voor het eerst kunnen we ze rechtstreeks in een levende cel zien, in interactie met cholesterol“, legde Barrantes uit, die zich vanuit zijn laboratorium heeft gespecialiseerd in de studie van de nicotinische acetylcholinereceptor (nAChR), een eiwit dat alomtegenwoordig is in het centrale en perifere zenuwstelsel en waarvan de disfunctie leidt tot verschillende pathologieën.
Geavanceerde technologie voor het bestuderen van levende cellen
Deze doorbraak was mogelijk dankzij de combinatie van twee geavanceerde technologieën. Enerzijds maakte superresolutiemicroscopie, met name de MINFLUX-techniek, het mogelijk om beelden op nanoschaal vast te leggen, waarmee de resolutielimiet van conventionele optische microscopen werd overschreden.
Sinds 2008 beschikt het laboratorium van Barrantes ook over een STORM-microscoop, ontwikkeld in samenwerking met Nobelprijswinnaar Stefan Hell, waarmee levende cellen kunnen worden bestudeerd zonder ze te beschadigen, iets wat voorheen alleen mogelijk was met elektronen- of röntgenstraling, wat destructief was voor de monsters.
Aan de andere kant speelde kunstmatige intelligentie een sleutelrol bij de analyse en verbetering van de verkregen beelden.
Barrantes legde uit: “Dankzij AI verfijnen we de beelden die we met de microscoop verkrijgen, die ons, in combinatie met simulatietechnieken en andere technieken, in staat stellen om aanvullende informatie te extraheren en de beelden met grotere nauwkeurigheid en detail te interpreteren”.
Aan dit werk werkten Lucas Saavedra en Héctor Buena-Maizón mee, afgestudeerden in computerwetenschappen aan de UCA, die deep learning-technieken implementeerden om de verspreiding van nAChR te analyseren. Vervolgens maakten ze gebruik van grafisch georiënteerde neurale netwerken (GNN) om de vorming van moleculaire nano-aggregaten zonder handmatige tussenkomst te kwantificeren, en van temporele convolutiemodellen (WadTCN) om de trajecten van de moleculen in het membraan met een grotere nauwkeurigheid dan bij traditionele methoden te analyseren.
Met deze tools konden abnormale bewegingspatronen worden geïdentificeerd en de toestanden van de receptoren worden gesegmenteerd, wat een gedetailleerder inzicht geeft in hun gedrag in verschillende cellulaire contexten.
De nicotinische acetylcholinereceptor, het centrale onderwerp van deze studie, is een eiwit dat wijdverspreid is in het centrale en perifere zenuwstelsel. Zijn functie is essentieel voor de overdracht van signalen tussen neuronen en tussen zenuwen en spieren.
Een disfunctie van deze receptor wordt in verband gebracht met ziekten zoals myasthenia gravis, waarbij de vernietiging van de receptoren de neuromusculaire transmissie aantast en kan leiden tot verlamming van de ademhalingsspieren, en met Alzheimer, die wordt gekenmerkt door veranderingen in de synaps en pathologische aggregatie van eiwitten.
De mogelijkheid om in realtime te observeren hoe deze receptoren zich groeperen en supramoleculaire aggregaten vormen op het celoppervlak heeft directe implicaties voor de vroege diagnose van auto-immuunziekten en neurodegeneratieve aandoeningen.
“Door te zien hoe een receptor zich verplaatst op het celoppervlak en in een pathologische cel, hebben we die receptoren kunnen detecteren die supramoleculaire aggregaten, ophopingen, vormen, wat bij de mens het begin aangeeft van auto-immuunziekten zoals myasthenia gravis”, aldus Barrantes.
“Door deze technieken te blijven gebruiken, zullen we kunnen begrijpen welke factoren op het celoppervlak de pathologische ophoping van receptoren en de daaropvolgende vernietiging ervan in de spiercellen veroorzaken. We werken ook op een vergelijkbare manier aan andere neurologische en neuropsychiatrische aandoeningen die gepaard gaan met pathologische aggregatie van receptoren in de synaps, zoals de ziekte van Alzheimer”, verzekert Barrantes. “Ik denk dat kunstmatige intelligentie een blijvertje is. In de geneeskunde kunnen we met zekerheid zeggen dat de bijdrage ervan zeer positief is. De bijdrage van AI, zowel aan de beeldvormende diagnostiek van NMR of PET bij patiënten als aan het begrip van de structuur van moleculen die wij met behulp van microscopie bestuderen, is fantastisch.”
